Mala ciencia en los tratamientos contra el cáncer

Mala ciencia en los tratamientos contra el cáncer: lo sufren los enfermos, lo pagan los contribuyentes y las agencias miran a otro lado

Como otros voluntarios participantes en el ensayo clínico, el paciente nº 11561004 -que sufría un cáncer avanzado de riñón- había recibido tratamiento infructuoso con diversos medicamentos. Así que este paciente de 69 años aceptó voluntariamente tomar un medicamento que no se había probado y del que se desconocía si ayudaría o no a vivir más tiempo. No llevaba ni cuatro meses con el nuevo medicamento – axitinib (Inlyta)- cuando sufrió un dolor abdominal severo y murió ese mismo día de sangrado gastrointestinal. El medicamento prescrito con el objetivo de mantenerle vivo más tiempo pudo haber acelerado su muerte.

Durante décadas los investigadores se han concentrado en desarrollar nuevos medicamentos para el cáncer con el objetivo de salvar o, al menos, mejorar la calidad de vida de los enfermos. Pero en 2012, cuando la FDA aprobó el axitinib, un medicamento que cuesta 10.000 dólares al mes, no había ninguna evidencia de que fuera capaz de obtener ninguno de estos objetivos. Y el axitinib no era una excepción o un caso atípico. Un análisis realizado de 54 nuevos fármacos para el tratamiento de cáncer aprobados por la FDA durante la última década descubrió que 40 de ellos (74%) no habían aportado ninguna prueba que demostrara una mejora de la supervivencia y, raramente, aportaban mejoras en la calidad de la vida de los pacientes. En realidad la FDA no exigía a las empresas que demostraran tales cosas para aprobar un nuevo fármaco contra el cáncer.

Por ejemplo, la FDA había permitido la comercialización de axitinib, fabricado por Pfizer, en base a los resultados obtenidos por los experimentos que demostraron una mejoría de una variable subrogada conocida como “supervivencia libre de progresión” (porgression-free survival), es decir, el tiempo que los pacientes permanecen vivos sin que los médicos detecten una progresión del tumor. Los pacientes que recibieron axitinib estuvieron dos meses más que el grupo control sin que los médicos detectaran una evolución significativa del cáncer (6,7 vs 4,7 meses; P<0.0001, 95% CI). Pero los enfermos que recibieron axitinib no vivieron realmente más tiempo que los del grupo no tratado (grupo control).

Antes de que se aprobara el axitinib, un revisor de la FDA se dio cuenta de que era el séptimo medicamento para el carcinoma de células de riñón aprobado por la FDA desde 2005. Solo uno de ellos, el temsirolimus (Torisel), había realmente demostrado aumentar la supervivencia. Pero la FDA no toma estas decisiones por casualidad. Está bajo presiones constantes de los políticos, las empresas farmacéuticas y otros grupos de influencia que piden acelerar el proceso de aprobación de los nuevos medicamentos. Un elemento clave para poder acelerar estos procedimientos de aprobación es que las agencias reguladoras permitan la utilización de variables subrogadas como objetivo de los ensayos clínicos.

Por ejemplo, los medicamentos para la diabetes son aprobados si los experimentos demuestran una reducción de los niveles de glucosa en la sangre pero no se les exige que muestren beneficios clínicos, como la disminución de amputaciones o de ataques cardiacos. Para los medicamentos para el corazón, la prueba de su éxito es la mejora de las analíticas de los lípidos pero no, como debería, la reducción de eventos cardiovasculares severos como infartos o trombosis cerebro-vasculares.

La ruptura del paradigma

Algo no funciona en la investigación biomédica:  “Se ha destruido todo el paradigma y es un desastre completo”, ha dicho el doctor en bioestadísticaPeter F. Thall del Centro MD Anderson Cancer Center de Houston, quien diseña ensayos clínicos para el cáncer… El sistema de investigación biomédica crea una apariencia de “innovación” pero oculta un problema profundo. Al permitir que las empresas puedan utilizar variables subrogadas en los experimentos que patrocinan, las agencias reguladoras como la FDA están socavando la posibilidad de desarrollar medicamentos que realmente mejoren y prolonguen la vida. Thall afirma: “Estamos gastando miles de millones de dólares en ensayos clínicos que nunca deberían haberse realizado”.

Aunque esto es cierto, lo que no queda claro es como proseguir. El Dr. Len Lichtenfeld, subdirector médico de la American Cancer Society afirma: “En el futuro todo cáncer será un cáncer raro y eso significa que tenemos que buscar indicadores intermedios. Pero esto no quiere decir que nos tengamos que olvidar de hacer seguimiento a los pacientes. Las empresas farmacéuticas deben ser honestas y comunicar los resultados finales que obtienen los medicamentos con los enfermos. Pero lo cierto es que no podemos volver a hacer los ensayos clínicos como los hacíamos antes”.

“El verdadero problema es que las farmacéuticas ahora controlan la investigación y por eso pueden poner a los medicamentos el precio que quieran, el precio que piensan que el mercado está dispuesto a pagar”, dice el Dr. Leonard Saltz, director de la Unidad de Oncología Gastrointestinal del Memorial Sloan Kettering Cancer Center en Nueva York. “Estamos pagando mucho dinetro por medicamentos que aportan muy poco,” afirma Saltz. “Y continuar pagando por medicamentos mediocres realmente va a conseguir destruir la innovación”. Saltz cuenta cómo el objetivo de los ensayos clínicos ha sido siempre demostrar que los medicamentos mejoran la salud; ahora solo sirven para demostrar, mediante estadísticas, como mejoran ciertas variables numéricas. “Se ha permitido introducir más y más medicamentos en el mercado y, por eso, tenemos la fantasía de que lo estamos haciendo mejor. Pero la evidencia no siempre apoya nuestras fantasías”.

Hay que cambiar el objetivo.

El sistema de validación de medicamentos ha oscilado de un extremo al otro. En la década de los setenta, cuando se empezó a tratar el cáncer con quimioterapia, la FDA exigía que los ensayos clínicos demostraran supervivencia libre de progresión, es decir, una “tasa objetiva de respuesta” documentada mediante cambios en el tamaño de los tumores a través de escáneres o exámenes físicos. En los años ochenta la FDA demandó medidas más directas y relevantes como mejoras en la supervivencia, en la calidad de vida, en la funcionalidad física o en otros síntomas relacionados directamente con los tumores. Pero desde 1992, la FDA ha vuelto a permitir el uso de variables subrogadas en los ensayos clínicos con el objetivo de aprobar más rápidamente los nuevos tratamientos contra el cáncer, siempre que se piense que estas variables son “razonadamente capaces” de predecir beneficios clínicos tales como el incremento de la supervivencia o la mejora de la calidad de vida.

Sin embargo, la investigación de MedPage Today/Journal Sentinel ha encontrado que, en muchos casos de medicamentos aprobados por estas vías rápidas, incluso después de varios años de estar un producto en el mercado, sigue sin haber evidencias de que mejoren la supervivencia.

Para documentar estos datos MedPage Today/Journal of Sentinel analizó 26 medicamentos que habían sido aprobados basándose en investigaciones centradas en variables subrogadas. La aprobación de estos medicamentos tuvo lugar entre los años 2004 y 2011, lo que permitió tener un mínimo de dos años de seguimiento. Catorce medicamentos que habían sido aprobados más recientemente fueron excluidos del análisis. Pues bien, solo 3 de los 26 medicamentos aprobados durante el periodo estudiado habían demostrado finalmente aumentar la supervivencia del paciente cuando se utilizaban para la indicación para la cual habían sido originalmente aprobados.

Azacitidine (Vidaza) aumentó la supervivencia 10 meses; sunitinib malate (Sustent) ocho semanas y ruxolitinib (Jakafi) aumentó la tasa de supervivienctes, a los tres años, del 61% a 70%, comparados con aquellos pacientes que utilizaban placebo; panitumumab (Vectibix) aportó una sobrevida ligeramente inferior. Todavía no hay evidencia de que los otros 22 medicamentos hayan mejorado la supervivencia en las indicaciones para los que fueron aprobados.

Stephani Yao, una portavoz de la FDA dijo: “Aunque se reconoce que reducir el tamaño de un tumor o evitar que aumente puede no ser una medida directa de mejora de la supervivencia, de la intensidad de los síntomas o de la funcionalidad, a medida que se reduce el tumor o su tasa de crecimiento, también crece nuestra confianza de que este resultado posiblemente prediga beneficios clínicos”. Incluso cuando los estudios demuestran que un medicamento finalmente aumentó la supervivencia, el análisis de MedPage Today/Journal Sentinel encontró que el tiempo añadido con frecuencia era muy corto, unos meses o semanas o incluso unos pocos días.

En el año 2007 el Congreso de EE UU autorizó a la FDA que exigiera la realización de ensayos clínicos de seguimiento post-comercialización para medir seguridad y pudiera imponer multas de hasta 10 millones de dólares a las empresas farmacéuticas que no los hicieran. Dos años después de que se aprobara la ley, la FDA ha enviado 74 cartas a las empresas farmacéuticas exigiendo que se realicen los ensayos de seguimiento para varios medicamentos, no solamente oncológicos. Sin embargo, “la FDA nunca ha impuesto una multa”, afirmó Yao. Más bien, como expresa la misma Yao: “Algunas compañías en vez de hacer los ensayos requeridos han decidido retirar voluntariamente algunos medicamentos en ciertas indicaciones”.

En el caso de axitinib, la FDA no requirió a Pfizer que probara que el medicamento ofrecía beneficios en términos de supervivencia o mejora de la calidad de vida. Pfizer contesta citando un ensayo clínico con el axitinib, publicado en el British Journal of Cancer, según el cual los síntomas reportados por los pacientes que tomaban axitinib y por los pacientes en el grupo de control eran comparables; el trabajo, financiado por Pfizer, también concluía que los pacientes que usaban axitinib tenían dos meses adicionales de supervivencia, lo cual era una prueba de que este fármaco contribuía a mejorar la calidad de vida y aumentar la sobrevida. La portavoz de Pfizer, Sally Beatty, dijo que axitinib se aprobó en base a los mismos criterios que se aprueban otros medicamentos para la misma enfermedad, la duración del tiempo en que el cáncer no progresaba. “Inlyta es una opción importante para los pacientes que se enfrentan con este cáncer devastador y raro”, añadió.

La esperanza es un motivo poderoso.

La desolación con frecuencia lleva a los pacientes y sus familias a buscar nuevos medicamentos y presionan a la FDA para que haga posible el acceso a esos nuevos medicamentos, aunque sus aparentes beneficios puedan ser fugaces.

Por ejemplo, en 2001, la FDA aprobó crizotinib (Xalkori) para tratar ciertos cánceres de pulmón en pacientes con una alteración genética conocida como ALK. Entre el 1% y 7% de los pacientes con cáncer de pulmón tienen la anormalidad del gen ALK. Los documentos de la FDA muestran que crizotinib se aprobó en base a la variable subrogada conocida como “tasa de respuesta objetiva”. En un estudio posterior, el medicamento también demostró mejorar otra variable subrogada, la “supervivencia libre de progresión”, durante 4,7 meses, comparado con los tres meses que aportaba la quimioterapia estándar.

Pero un análisis intermedio mostró que había algunas muertes adicionales entre los pacientes tratados con crizotinib, lo que, finalmente, suponía que el medicamento procuraba una media de 20,3 meses de supervivencia total frente a 22,8 meses de supervivencia en el grupo de pacientes tratados con quimioterapia estándar (grupo control) (HR 1.02; 0.68, 1.54, 95% CI P=0.54). En aquel momento el análisis se había completado en un 40%, y era complicado porque el diseño del estudio permitía que pacientes tratados con quimio convencional se pasaran a recibir tratamiento con a crizotinib si sus tumores empeoraban.

Tres años después de que se aprobara el crizotinib, Pfizer continúa “estudiando” los datos de supervivencia total, como exige la FDA y vendiendo el crizotinib a 12.000 dólares por mes de tratamiento. No se sabe aun cuándo la empresa terminará el análisis final para demostrar si existe realmente impacto sobre la supervivencia total.

Los pacientes

Kathy Stigler, que sufre cáncer de pulmón nivel 4 y que empezó a tomar crizotinib en enero de 2013, comenta que sabía que el medicamento podía no prolongar su vida. Stigler, tiene 56 años: “Pienso que les estoy ayudando a mejorar sus datos”. Después de estar tomando el medicamento durante tres meses, el escáner mostró que el tumor había disminuido un tercio. En junio de 2013, seis meses después de estar tomando el medicamento, otro escáner demostró que la disminución del tamaño del tumor se había detenido. “Aquí es donde me encuentro”, dijo. “Me harán un escáner cada tres meses”. Su médico, Bruce Gershenhorn del Cancer Treatment Centers of America en Zion, en el estado de Illinois, dijo que crizotinib es un ejemplo de tratamiento para el cáncer dirigido a ciertos genes específicos. “Desgraciadamente, estos medicamentos dejan de funcionar en algún momento”.

La recompensa

La industria farmacéutica señala que la investigación y el desarrollo de medicamentos les cuesta millones de dólares. Pero esta inversión puede traducirse en un enorme beneficio para la industria si la I&D consigue finalmente un medicamento que puede ser aprobado por la FDA para su utilización. Una vez en el mercado, las farmacéuticas cobrarán un promedio de 10.000 dólares por mes, lo que cuestan los 54 medicamentos que se han examinado en este estudio (tres cuestan más de 20.000 dólares por mes, y uno 40.000 dólares). El análisis de MedPage Today/Journal Sentinel encontró que de los cuatro fármacos más caros, tan solo el que cuesta 40.000 dólares ha demostrado un beneficio en la supervivencia; los otros tres fueron aprobados en base a variables subrogadas.

En 2013, el gasto en medicamentos oncológicos llegó a 28.000 millones de dólares, un incremento del 9,2% sobre el año anterior, según datos del IMS Health. El coste promedio de los tratamientos contra el cáncer es 22 veces superior al de hace una década, según la empresa Express Script, que maneja los programas de medicamentos de compañías aseguradoras. Silvana Martino, directora del programa de cáncer de mama de Los Angeles Clinic and Research Institute en Santa Monica, California, dijo: “Si Ud. es una empresa farmacéutica, ¿cuál es su objetivo? Entregar los mínimos datos necesarios para que se aprueben sus medicamentos. Pero creo que la cantidad de datos exigidos es demasiado baja”. Martino que ha participado en los comités de asesores de medicamentos contra el cáncer de la FDA, dijo que la Agencia ha estado bajo una enorme presión pública para que aprobara los medicamentos en el menor tiempo posible. El resultado es que la investigación busca atajos y la consecuencia es que “no hay estudios sólidos, con resultados serios”.

Cuando los medicamentos para el cáncer aportan pruebas claras de incremento de la supervivencia, se convierten en un negocio redondo para las farmacéuticas, porque los médicos rápidamente los usan. Abiraterone (Zytiga) un medicamento de Johnson & Johnson se aprobó en diciembre de 2011 para tratar el cáncer metastásico de próstata al demostrar un incremento de la supervivencia de 4 meses. El medicamento se hizo rápidamente popular entre los urólogos y, según un informe de Wells Fargo publicado en agosto, había conseguido un 23% del mercado. Abiraterone, que cuesta 5.400 dólares al mes, tiene unas ventas proyectadas para 2014- solo en los EE UU- de 964 millones de dólares y, en el mundo, de 2.300 millones de dólares.

Cuando las exigencias no sirven para nada

La FDA no exige rutinariamente a las compañías que hagan estudios que prueben que un medicamento puede extender o mejorar la calidad de vida como una condición para autorizar su comercialización. Cuando lo hace, las empresas lo ignoran. El año pasado, la FDA aprobó un medicamento, trametinib (Mekinist) para tratar el melanoma metastásico en pacientes que tienen ciertas mutaciones genéticas. El medicamento se aprobó porque aumentaba la variable subrogada “supervivencia libre de progresión” en 3,3 meses sobre la quimioterapia estándar. Pero los documentos indican que la Agencia quería que la empresa, GlaxoSmithKline, mostrara un beneficio real en supervivencia total como medida principal de la efectividad del medicamento. Finalmente, la FDA dio marcha atrás a su demanda y permitió que GSK usara la solo la mejora de dicha variable subrogada.

Una portavoz de GSK dijo que la compañía usó la variable subrogada porque la supervivencia total no se vería afectada si los pacientes en el grupo control empeoraban y querían cambiarse al grupo que recibía trametinib. Con frecuencia en los ensayos clínicos de medicamentos para el cáncer se permite que los pacientes se pasen del grupo control al grupo que recibe el medicamento innovador, lo que hace más difícil averiguar si hay un beneficio real de sobrevida. En parte, el cambio se permite por razones éticas, pero también ofrece un incentivo para que los pacientes participen en el ensayo.

En el caso de nilotinib (Tasigna), la FDA pidió a Novartis que siguiera a un grupo de pacientes con leucemia crónica que estuvieron tomando el medicamento experimental durante 12 meses. Novartis solo siguió a los pacientes durante seis meses. Los ensayos clínicos con un mayor número de pacientes generalmente dan mayor credibilidad a la investigación y la FDA advirtió a Novartis que no redujera un grupo del estudio que ya era pequeño, con 132 pacientes. Novartis lo dejó en 64. El paciente nº 106-1 era una mujer de Canadá de 46 años, que no tenía historia de problemas cardiacos. Poco más de un mes tras haber empezado a tomar el medicamento sufrió un ataque de corazón y murió. Según las revisiones médicas de la FDA, la muerte se calificó como muerte súbita con sospecha de haber sido causada por el medicamento. Un portavoz de Novartis dijo que la compañía había informado a la FDA de tres muertes súbitas, lo que había resultado en una advertencia tipo “caja negra” para nilotinib. El portavoz de Novartis añadió que después de que la empresa presentara la solicitud inicial, los investigadores habían reclutado un total de 105 pacientes. En la ficha técnica más reciente del medicamento no hay información sobre el impacto del nilotinib en la supervivencia. En un correo electrónico, Yao, la portavoz de la FDA, dijo que la Agencia ofrece recomendaciones a las empresas sobre la manera de realizar los ensayos clínicos antes de ser aprobados. Y añadió: “Los patrocinadores deben decidir si aceptan las recomendaciones o si siguen adelante con su plan original exponiéndose al riesgo de que cuando presenten los datos en sus solicitudes de comercialización, el medicamento no sea aprobado”.

Empezó en el Congreso

El sistema actual para aprobar nuevos medicamentos se remonta a la Ley “Prescription Drug User Fee” (PDUFA, la ley sobre la tasa a los medicamentos de venta con receta) de 1992. La ley genera un conflicto de intereses para la FDA. Una gran parte del presupuesto de la Agencia proviene de las tasas que las empresas farmacéuticas le pagan para que apruebe sus productos. En 2012, la FDA recibía casi 490 millones de dólares de las empresas farmacéuticas en concepto de tasas por solicitudes de comercialización de nuevos medicamentos. De acuerdo a un informe reciente, la cantidad equivale casi a la mitad del presupuesto del Centro de Investigación y Evaluación del Medicamento, y se proyecta que para 2015 lo recaudado por esta vía alcance los 800 millones de dólares.

Yao dice que la revisión de las solicitudes de las farmacéuticas requiere el trabajo de muchos médicos, químicos y estadísticos. Por el pago, la FDA se compromete a tomar una decisión sobre la aprobación del medicamento dentro de un plazo determinado, pero que se tome la decisión no significa que se apruebe el medicamento. Para el año fiscal 2014, la tasa que hay que pagar para solicitar la comercialización de un nuevo medicamento que requiera datos clínicos, como es el caso de los nuevos medicamentos para el cáncer, es de 2,2 millones de dólares. Los medicamentos, dijo Yao, deben cumplir los estándares básicos de seguridad y eficacia.

En 1996, a petición de los grupos de defensa de los pacientes, el Presidente Clinton y el Vice Presidente Al Gore emitieron la iniciativa: “La Reinvención de la Regulación de los Medicamentos para el Cáncer”, que insistía en que se aprobaran los medicamentos en base a medidas subrogadas [1]. Paradójicamente, ahora la FDA evalúa su propio desempeño en base a una medida subrogada: el número y la velocidad de las decisiones que toma en relación a las solicitudes que se le presentan. MedPage Today/Journal Sentinel revisó las evaluaciones anuales de rendimiento de la FDA y encontró que el foco de las evaluaciones se centraba en lo rápido que la Agencia aprobaba los medicamentos.

Yao dijo que el uso de las medidas subrogadas no es nada nuevo para la FDA. En oncología, dijo, hay sólidas medidas subrogadas que son objetivas, como por ejemplo las imágenes de los escáneres o de las resonancias magnéticas y que pueden mostrar la efectividad de un medicamento sobre un tumor.

Pero ¿es auténtico?

Yao explica: “Consistentemente hemos escuchado a pacientes, a asociaciones de pacientes y a sus respectivos representantes en el Congreso, que la FDA debería usar con más frecuencia y más ampliamente medidas subrogadas de impacto. Creemos que estamos consiguiendo un balance correcto entre los datos necesarios para hacer una evaluación cuidadosa y correcta y el camino más eficiente para conseguir rápidamente medicamentos efectivos contra el cáncer”.

El Dr. Mikkael Sekeres director del programa de leucemia de la Cleveland Clinic dijo que los pacientes están desesperados y piden con insistencia cualquier posibilidad de sobrevivir así que cuando se retrasa la aprobación de un nuevo producto que potencialmente puede ayudarles les parece irracional. Sin embargo, Sekeres, quién ha participado en comités de asesores para el cáncer de la FDA, reconoció que el sistema de aprobación tiene problemas. Según dijo: “Una buena parte de las terapias de cáncer han sido francamente decepcionantes. Necesitamos demostrar que la gente va a vivir o más tiempo o con más calidad e, idealmente, las dos cosas”.

Traducción (editada) de “The Slippery Slope: Is a Surrogate Endpoint Evidence of Efficacy?” tomada del Boletín de febrero de 2015 de Salud y Fármacos

Fuente: http://www.nogracias.eu/2015/03/29/por-que-es-importante-para-los-pacientes-con-cancer-saber-que-es-una-variable-subrogada/